Птичий грипп
Высоко вирулентный вирус птичьего гриппа А (H5N1) преодолел межвидовой барьер и угрожает человечеству пандемией. В приведённом ниже обзоре описаны особенности инфекции, вызываемой данным вирусом у человека, пути передачи, клиника, диагностика, лечение.
Заболеваемость
Уровень заболеваемости остаётся невыясненным. Возникновение случаев гриппа А (H5N1) среди людей в Юго-Восточной Азии сопровождало вспышки заболевания у птиц. Экстенсивное распространение вируса создает угрозу для большого количества людей.
Пути передачи
Грипп передаётся воздушно-капельным и воздушно-пылевым путём, а также путём прямого и опосредованного контакта. Накоплены данные о передаче инфекции от птиц человеку, возможном заражении человека из окружающей среды и ограниченные противоречивые данные о заражении человека человеком. В 1997 г. выявлена связь между контактом с живой домашней птицей в течение недели до начала болезни и заболеванием человека, вместе с тем опасность приготовления и употребления в пищу инфицированной птицы, а также контакта с больным человеком не подтвердилась. В последнее время у большинства пациентов с гриппом А (H5N1) в анамнезе имелся прямой контакт с домашней птицей, однако среди пациентов не было людей, занятых в отбраковке больной птицы.
Предполагаемые случаи внутрисемейного заражения и один явный случай заражения матери от ребёнка указывают на возможность передачи гриппа А (H5N1) от человека человеку. Необходим тесный контакт без соблюдения мер предосторожности; аэрозольный путь, по-видимому, неэффективен.
Учитывая устойчивость вируса в окружающей среде, возможно заражение человека при попадании вируса в рот или в глаза с водой при купании или с рук, на которых вирус мог оказаться после контакта с контаминированными предметами. Инфицированию может также способствовать использование не переработанных фекалий птиц в качестве удобрения.
Клиника
Описание клиники заболевания, вызываемого вирусом гриппа А (H5N1) у человека, базируется на наблюдениях за госпитализированными пациентами. Частота лёгких форма заболевания, субклинического течения и атипичных случаев (энцефалопатия, гастроэнтерит) не выяснена, но единичные описания подтверждают их существование. Большинство заболевших были ранее здоровыми детьми и взрослыми.
Инкубационный период при птичьем гриппе А (H5N1) может затягиваться до 8 дней. В большинстве случаев заболевание начинается с высокой лихорадки, симптомов поражения нижних дыхательных путей и лишь иногда с симптомов поражения верхних дыхательных путей. В отличие от заболевания, вызываемого вирусом птичьего гриппа А (H7), при птичьем гриппе А (H5N1) конъюнктивит наблюдается редко. У некоторых пациентов отмечается диарея, рвота, боль в животе, в тазу, кровотечения из носа и дёсен.
Практически у всех пациентов развивается пневмония. Рентгенологические изменения представлены диффузными, многофокусными или пятнистыми инфильтратами. Плевральный выпот не характерен. Ограниченные микробиологические данные свидетельствуют о первичной вирусной этиологии пневмонии без бактериальной суперинфекции на момент госпитализации. Прогрессирование заболевания сопровождается диффузной двусторонней инфильтрацией и проявлениями острого респираторно дистресс-синдрома (ОРДС). ОРДС развивается в среднем через 6 дней от начала заболевания, часто наблюдается полиорганная недостаточность. Течение заболевания может осложняться вентилятор-ассоциированной пневмонией, лёгочным кровотечением, пневмотораксом, панцитопенией, синдромом Рея и сепсисом.
Госпитализация
Пока число больных невелико, все пациенты с предполагаемым или подтверждённым гриппом А (H5N1) должны госпитализироваться. Большинству госпитализированных пациентов требовалась вентиляционная поддержка, интенсивная терапия полиорганной недостаточности и в некоторых случаях гипотензии. Кроме того, проводилась терапия антибиотиками широкого спектра, противовирусными препаратами и кортикостероидами, хотя эффективность терапии точно не определена. Начало данной терапии в поздней стадии заболевания не приводило к снижению летальности, но раннее начало противовирусной терапии оказывало благоприятное действие.
Данные в отношении эффективности иммуномодуляторов (глюкокортикоиды, интерферон α) противоречивы, и необходимо проведение контролируемых исследований.
Диагностика
Грипп А (H5N1) должен быть заподозрен у всех пациентов с тяжёлым острым респираторным заболеванием в районах, где регистрируются случаи заболевания среди животных, особенно у пациентов, контактировавших с домашней птицей. Хотя в некоторых случаях вспышки гриппа среди птиц выявлялись только после регистрации случаев заболевания у людей. Кроме того, инфекция должна быть заподозрена и в случаях развития тяжёлого необъяснимого заболевания (энцефалопатия, диарея) в районах, где животные поражены вирусом гриппа А (H5N1).
Для лабораторного подтверждения гриппа А (H5N1) требуется хотя бы один из перечисленных критериев: культуральное выделение вируса, выявление H5-специфичной РНК с помощью ПЦР, положительный иммунофлюоресцентный тест с использованием моноклональных антител против H5 и не менее чем 4-кратное нарастание титра Н5-специфичных антител в парных сыворотках. При птичьем гриппе А материал из глотки более ценен по сравнению с материалом из носа, поскольку характеризуется более высокой частотой выделения вируса и более высоким содержанием РНК. Коммерческие экспресс-тесты, основанные на выявлении антигена, менее чувствительны (36%) в сравнении с ПЦР с обратной транскриптазой (RT-PCR).
При лабораторных исследованиях выявляются лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, повышение уровня аминотрансфераз, гипергликемия, возможно обусловленная применение глюкокортикоидов, повышение уровня креатинина.
Лечение
Пациентам с подозрением на птичий грипп А (H5N1) требуется раннее назначение ингибиторов нейраминидазы. Оптимальная доза и длительность курса не определены, и в настоящее время рекомендуется применять препараты в одобренных дозировках.
Озельтамивир при приёме внутрь и занамивир в виде ингаляций были активны на модели гриппа А (H5N1) у животных. Проведённые в последнее время исследования на мышах показали, что по сравнению со штаммами вируса, полученными в 1997 г., штаммы, выделенные в 2004 г., требовали более высоких доз озельтамивира и более длительного введения (8 дней) для получения сопоставимого результата. Плацебо-контролируемые клинические испытания перорального озельтамивира и ингаляционного занамивира, в которых одобренные в настоящее время дозировки сравнивались с удвоенными, показали одинаковую переносимость обеих доз и противоречивые различия в эффективности при лечении взрослых с неосложнённым гриппом. Хотя одобренные дозы озельтамивира (75 мг 2 раза в день 5 дней для взрослых, для детей старше года доза зависит от массы тела: <15 кг — 30 мг, 15-23 кг — 45 мг, 24-40 кг — 60 мг, >40 кг — 75 мг — и принимается 2 раза в день 5 дней) подходят для раннего лечения лёгких случаев гриппа А (H5N1), при лечении более тяжёлых случаев может потребоваться более высокая доза (150 мг 2 раза в день) и длительный курс (7-10 дней), хотя необходимы результаты проспективных исследований. Ингаляционный занамивир не изучался при гриппе А (H5N1) у людей.
Высокий уровень резистентности к озельтамивиру может формироваться вследствие замены одной аминокислоты в нейраминидазе N1 (His274Tyr). Такой вариант вируса выделялся у 16% детей с гриппом А (H1N1), получавших озельтамивир. Резистентные штаммы вируса выделены недавно и от пациентов с гриппом А (H5N1), получавших озельтамивир. Все штаммы H1N1, резистентные к озельтамивиру, in vitro сохраняли чувствительность к занамивиру, и некоторые были чувствительны к находящемуся на стадии исследований ингибитору нейраминидазы перамивиру.
В отличие от штаммов, полученных во время вспышки в 1997 г., штаммы гриппа А (H5N1), выделенные в последнее время, обладали высоким уровнем резистентности к блокаторам М2-каналов амантадину и римантадину, поэтому данные препараты утратили свою терапевтическую роль.
Летальность среди госпитализированных пациентов высока, хотя общая летальность, вероятно, намного ниже. В отличие от 1997 г., когда в большинстве случаев погибали пациенты старше 13 лет, в последнее время грипп А (H5N1) характеризуется высокой летальностью среди детей. В Таиланде летальность среди детей до 15 лет составляла 89%.
Профилактика
В настоящее время нет коммерческой вакцины против гриппа А (H5). Разработанные ранее H5 вакцины слабо иммуногенны, и требовалось введение 2 доз с высоким содержанием гемагглютинина или добавление адъюванта MF59 для выработки нейтрализующего титра антител. Третья инъекция адъювантной H5 вакцины 1997 г. с непостоянным успехом приводила к формированию антител, перекрёстно реагирующих со штаммами 2004 г. Благодаря успехам генетики, из штаммов H5, выделенных в последнее время, созданы авирулентные вакцинные штаммы. Эти вакцины проходят испытания, и имеются первые обнадеживающие результаты. Разрабатываются также живые аттенуированные интраназальные вакцины.
Для профилактики внутрибольничного распространения инфекции рекомендуется содержать пациента в условиях изоляции, использовать маски N-95 (а при их недоступности — хирургические маски), специальные халаты, очки и перчатки, ограничить число медицинских работников, контактирующих с пациентом. Химиопрофилактика озельтамивиром в дозе 75 мг 1 раз в день в течение 7-10 дней необходима после незащищённого контакта.
В домашних условиях следует тщательно соблюдать гигиену рук, не пользоваться общей посудой, избегать тесного контакта с членом семьи, у которого подозревается или подтверждён грипп А (H5N1). Контактным необходимо проверять температуру тела дважды в день и следить за появлением каких-либо симптомов в течение 7 дней после последнего контакта. Рекомендуется также проведение химиопрофилактики. При появлении лихорадки, кашля, укорочения дыхания, диареи и других симптомов необходимо проводить эмпирическую противовирусную терапию.
При поездке на территорию, где регистрируются случаи заболевания, рекомендуется, по крайней мере, за 2 недели провести профилактическую вакцинацию доступной в настоящее время вакциной, избегать каких-либо контактов с птицей, соблюдать гигиену рук и не употреблять в пищу недостаточно обработанные яйца и птицу. Необходимо обратиться к врачу в случае возникновения каких-либо симптомов в течение 10 дней после возвращения.